本文介绍了口服制剂在药物给药途径中作为首选的原因以及药物制剂开发的核心工作——处方开发。其中，选择正真适合的辅料是制剂开发的关键考虑因素，包括药物的生物利用度、药物稳定性以及制剂产品的可生产性这三个方面。

  众所周知，因为口服制剂易于管理、稳定性高、生产的基本工艺成熟、商品成本低，口服给药仍是药物给药途径的首要选择。在新药制剂开发早期阶段中，制剂剂型选择仍旧以口服固体制剂为主（普通片剂或胶囊剂）。药物制剂开发的核心工作，离不开对于制剂处方的开发。而处方的开发比较关键的地方在对于合适辅料的选择。药物辅料种类和类型之多，如何正确地选择制剂辅料是制剂研发人员不得不面对的问题。本文将从三个关键考虑因素：药物的生物利用度、药物稳定性以及制剂产品的可生产性，助力制剂人员选择正真适合辅料，加速早期新药制剂开发。

  药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。对这些相互作用的基础有一个普遍的机制理解，对于设计稳健的药物产品至关重要。药物辅料作为制剂处方中的惰性成分，在制剂处方中起到如下的作用：

  辅料经常翻译为赋形剂，和其赋形的作用离不开，比如液体制剂中加入溶剂（乙醇、纯化水等），片剂中加入稀释剂/填充剂（乳糖、微晶纤维素、甘露醇等）。

  辅助制剂产品的可生产性，如处方中加入润滑剂提高混合颗粒的流动性；增加处方中塑性辅料，提高片剂的可压性；使用喷雾干燥乳糖，其多孔隙特性可以吸附小规格制剂开发中微粉化的API，提高混合均匀性和含量均匀性。

  如原辅料相容性试验，选择与API相容性良好的辅料；抗氧剂可提高易氧化药物的化学稳定性；固体分散体开发中，选择高分子聚合物帮助无定形保持在液态和固体的物理稳定性，以避免转晶的发生。

  难溶性药物的增多推动着增溶制剂的开发，以提高药物的体内暴露，如微乳、纳米乳等脂质处方的开发；或者在渗透性较差的处方中加入渗透性促进剂，如TPGS、SNAC等。

  如第一代紫杉醇制剂是BMS的Taxol方中含有聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）和乙醇，会造成过敏反应，白蛋白结合型紫杉醇开发避免了上述不良反应。

  比如开发缓控释制剂，降低药物Cmax/Cmin，以致于降低峰谷间的波动；比如使用不相同性质高分子材料制剂、不同的迭代的固体分散体，达到不一样的药物释放曲线（形象的描述：弹簧-降落伞/滑翔机）。

  药物制剂处方中辅料的作用，上述列举了7种，针对新药早期制剂开发，我们从中选择了最为主要的三个进行详细地阐述和说明。因为药物的生物利用度、药物稳定性以及制剂产品的可生产性这三个方面，不仅对于辅料选择很重要，对于一个制剂能否成功开发也是决定性因素（图1）。

  这篇文章我们主要先谈谈在创新药早期开发中，所选择辅料可能对于生物利用度的影响。生物利用度（bioavailability，BA）是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=（A/D）X100%，A为进入体循环的量，D为口服剂量。

  辅料通常在药理学上是惰性的，但可以与制剂中的药物和吸收部位的物理因素相互作用，从而影响药物的生物有效性。影响生物利用度的因素较多，包括API粒度及粒度分布、比表面积，晶型、溶解性等药物理化性质，辅料性质（如崩解剂和粘合剂的种类和用量，润滑剂的过润滑效果等）以及生物相关药品性质包括固体制剂在胃肠道的崩解、药物溶出、微环境pH和在吸收部位的保留时间等（图2）。

  对于普通口服固体制剂来说，处方中辅料种类一般来说包括填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂。

  填充剂在处方中的占比一般较多，常用为乳糖、微晶纤维素等，主要起到赋形的作用，其被评估为非功能性辅料，指的是不会对药物的吸收造成影响。但是据研究表明，不同BCS分类的药物分子对于处方中乳糖敏感性是不同的，也就是说类似于乳糖这种填充剂对于药物的体内生物利用度是有影响的，影响程度和API的理化性质及生物药剂学性质是有关的。针对药物的性质和研发阶段，进行深入评估对于处方中填充剂用量和种类型号变更是有意义的。

  新药早期开发中，普通固体制剂一般设计为速释制剂，在暴露于胃液时迅速分解，即崩解。崩解主要是依靠崩解剂的掺入。这些辅料在片剂中应保持无活性，但一旦进入胃，应触发片剂的快速崩解，从而使药物颗粒暴露于液体中。新药开发崩解剂首推超级崩解剂包括交联聚合物羧甲淀粉纳（SSG）、交联羧甲基纤维素钠（CCS）和交聚维酮（XPVP）。新药尽可能让药物制剂快速崩解，在合适用量的情况下，制剂崩解，药物快速溶出和溶解，尽可能促进药物吸收，不至于去影响药物的生物利用度。当然对崩解敏感的药物，药物崩解的速度和程度仍需细致地考量和监控，比如有些化合物使用崩解取代溶出作为区分力的识别方式。

  润滑剂中最常常使用的为硬脂酸镁，硬脂酸镁为疏水性药物，新药开发中润滑剂硬脂酸镁用量的根本原则是满足制剂工艺可行性的前提下，最好能够降低其使用，避免对于药物溶出造成影响。这可能对药物生物利用度造成影响，当然工艺过程要关注过润滑的情况。4润湿剂和粘合剂

  润湿剂和粘合剂在新药开发工艺湿法制剂中最常用，基于MCS生产分类系统，湿法制剂在新药开发中的优点是显而易见的，因为API工艺开发工艺的不确定性和持续研究要求，进而导致API物理性质的一直在变化。湿法制粒对于API物理性质的可变性的“容忍”在常见的制剂工艺中是最高的。润湿剂和粘合剂种类和用量对于药物制剂的崩解和溶出是关键物料属性，有必要进行研究和控制，以保证不同批次、不同批量以及不同生产设计和车间药物产品关键质量属性的一致性，以保证药物产品不同临床阶段和临床阶段和上市后体内暴露的一致性。

  QbD理念教导咱们进行风险评估，评估的关键点就是关键物料属性和关键工艺参数对于关键质量属性的影响。本文指出影响辅料选择的三个关键质量属性，即生物利用度、稳定性和可生产性。一篇小文很难说尽所有以上方面，本文聚焦创新药最常采用的辅料种类对于生物利用度的影响进行阐述。通过多多学习一些文献，并结合开发过程中的真实的情况，一定能助力从业者进行合适辅料的选择，加速早期新药制剂开发。

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